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Analyse mathématique de la dynamique de réseaux de régulation biologique
Contexte: Le comportement dynamique d’une cellule vivante est un phénomène complexe, qui résulte de la connexion de nombreux réseaux de régulation moléculaires (régulations génétiques, métaboliques, réseaux de signalisation, etc.). Afin d’appréhender la complexité de tels réseaux, la modélisation mathématique et en particulier la théorie des systèmes dynamiques est une clé. Un modèle mathématique permet d’analyser les propriétés fondamentales d’un système et de le simuler dans différentes conditions afin de valider biologiquement le modèle et d’en tester ses limites.
Le projet ICycle (2017-20), financé par l’ANR, est un projet de recherche interdisciplinaire regroupant trois partenaires académiques reconnus (INRA-MaIAGE, Jouy-en-Josas, Inria-BIOCORE, Sophia-Antipolis et iBV, Nice) autour de la modélisation et de l’analyse de deux systèmes de régulation centraux chez les cellules mammifères : le cycle de division cellulaire et l’horloge circadienne. Dans le cadre de ce projet, une thèse de mathématiques appliquées est financée, centrée sur l’analyse de différentes classes de systèmes dynamiques pertinentes pour la modélisation de réseaux de régulation biologique.
Sujet de la thèse : L’objectif de la thèse est de produire des méthodes et outils originaux (mathématiques, algorithmiques et computationnels) pour l’analyse de modèles dynamiques de réseaux cellulaires. Deux familles de systèmes dynamiques sont particulièrement visées : les systèmes discrets et les systèmes d’équations différentielles ordinaires (EDO). Les systèmes dynamiques discrets, et notamment les réseaux Booléens asynchrones, constituent une classe de systèmes intéressante pour modéliser des réseaux cellulaires [1]. Leur grain grossier et leur maniabilité informatique permettent de représenter les interactions entre des processus hétérogènes, parfois mal connus, et ainsi analyser la dynamique qualitative de réseaux d’une vingtaine de variables biologiques. Dans un premier temps, le/la doctorant(e) se familiarisera avec ce type de systèmes, bien maîtrisés par les équipes d’accueil. Il ou elle contribuera notamment au développement d’outils (mathématiques et/ou informatiques) pour leur analyse, comme par exemple : l’inférence d’interactions opérationnelles [2], la généralisation à des variables multivaluées [3] ou encore le développement d’une boîte à outil informatique. Récemment, les membres de l’équipe d’accueil ont posé les bases d’une nouvelle approche pour interconnecter plusieurs réseaux asynchrones [4]. Cette approche a de nombreux potentiels intéressants pour la biologie, que ce soit pour la réduction de modèle ou pour l’analyse de réseaux multicellulaires. Le/la doctorant(e) sera ainsi amené(e) à développer des méthodes originales pour l’analyse dynamique de grands réseaux d’interaction.
Le second objectif de la thèse est de proposer des méthodes effectives pour transférer des informations dynamiques obtenues par l’analyse discrète dans le cadre plus général des EDO. Ceci pourra notamment passer par une classe de systèmes différentiels affines par morceaux qui comportent une forte composante discrète [5]. Au-delà de la recherche de théorèmes d’équivalence généraux, on s’intéressera davantage à un transfert opérationnel de propriétés dynamiques pertinentes du cadre discret vers le cadre continu (par exemple : existence d’un attracteur unique, coexistence d’attracteurs multiples, stabilité, sensibilité/robustesse par rapport à différents paramètres clés, etc.). Ce transfert est d’autant plus riche qu’il est basé sur des systèmes biologiques concrets, autour de questions biologiques précises. A ce titre, l’application aux modèles construits au sein du consortium d’ICycle fournira un cadre interdisciplinaire idéal pour développer, tester et affiner les méthodes produites.
Profil recherché : Master (ou équivalent) en mathématiques appliquées ou en informatique avec une composante en systèmes dynamiques et/ou automatique. Des compétences en algorithmique et en programmation seront appréciées (connaissance d’un langage de programmation ou d’un logiciel de calcul scientifique tel que Matlab). Aucun prérequis en biologie n’est exigé, mais le ou la candidat(e) devra avoir un goût prononcé pour les applications en sciences du vivant.
Bibliographie
[1] L Calzone, L Tournier et al (2010) PLoS Comp Biol, 6(3):e1000702.
[2] L Tournier, M Chaves (2009) J Theor Biol, 260(2):196–209.
[3] M Chaves, L Tournier et al (2010) Acta biotheor, 58(2-3):217–232.
[4] L Tournier, M Chaves (2013) Automatica, 49(4):884–893.
[5] M Chaves and JL Gouzé (2011) Automatica, 47:1105–1112.
Informations pratiques : La thèse est financée dans le cadre du projet ANR ICycle (salaire brut mensuel 1750 € environ). Les travaux devront débuter au plus tard avant octobre 2017. L’encadrement de la thèse sera assuré par Laurent Tournier, chargé de recherches INRA, Madalena Chaves, chargée de recherches Inria et Vincent Fromion, directeur de recherches INRA. Les travaux auront lieu à l’INRA de
Jouy-en-Josas, au sein du laboratoire MaIAGE, dans l’équipe de Biologie des Systèmes. Des déplacements ponctuels à l’Inria de Sophia-Antipolis (équipe BIOCORE) sont prévus.
Les candidats intéressés doivent envoyer un e-mail à laurent.tournier@inra.fr, en joignant un CV détaillé, comprenant notamment les notes de Master disponibles ainsi que le nom d’une ou deux référence(s).